胰蛋白酶抑制剂乌司他丁在急危重症中的应用
作者：王地 伍薇
单位：王地(广东天普生物化学制药有限公司研究所 广州 510520)；伍薇(广东天普生物化学制药有限公司研究所 广州 510520)
关键词：
内科急危重症杂志000122 王春友 审校
乌司他丁(Ulinastatin)是一种存在于人尿中的胰蛋白酶抑制剂(UTI)。80年代初， 日本对其结构、生化特性、提纯、临床应用等方面进行了深入研究， 并于1985年作为药品上市。在临床应用过程中， 乌司他丁显示了对胰腺炎、急性循环障碍等疾病良好的治疗效果。目前已有国产注射用乌司他丁投放市场。本文对乌司他丁的药理效应及临床应用作一简要综述。
乌司他丁的生化性质与药效学作用
, 百拇医药 生化性质 乌司他丁是从人尿中提取精制而成的糖蛋白， 分子量约为67 000 D， 由143个氨基酸组成， N末端为丙氨酸， C末端为亮氨酸， 第10位的丝氨酸和第45位的天冬酰胺上有糖链。乌司他丁分子由两个Kunitz型区域组成其基本骨架， 属自然界广泛存在的Kunitz型蛋白酶抑制剂[1]。研究表明： 乌司他丁分子中存在多种酶的结合位点， 能同时独立抑制多种酶的活性， 如胰蛋白酶、糜蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶、弹性蛋白酶和羧基肽酶等[1]。去掉糖链， 仍保持对胰蛋白酶的抑制活性。另一特性是乌司他丁降解形成的低分子产物仍对酶有高效抑制作用， 且抑制能力更强[1，2]。
药效学作用 乌司他丁是一种广谱的水解酶抑制剂， 可有效抑制多种蛋白酶、糖苷酶、脂水解酶， 这些酶在体内主要存在于溶酶体中。动物试验表明[1]， 乌司他丁对由于溶酶体酶外逸所导致的疾病如胰腺炎与休克有明显的疗效，可显著延长胰蛋白酶或磷脂酶引起的实验性胰腺炎的犬或鼠的寿命。它还具有稳定溶酶体膜的功能， 从而抑制溶酶体酶的释放。静脉注射乌司他丁， 可抑制出血性休克大鼠的肝溶酶体膜破坏和形成空泡[1]。
, 百拇医药
在急性循环障碍中， 由于组织缺氧而释放的溶酶体酶和胰蛋白酶与胰腺中的蛋白质作用， 产生抑制心脏输出功能的心肌抑制因子。由于乌司他丁有稳定溶酶体膜、抗胰蛋白酶作用的功能， 因此能抑制心肌抑制因子的产生， 动物试验也证明了这一点[1]。乌司他丁能改善休克时的循环障碍， 对抑制休克发展， 阻断休克的恶性循环有重要作用。
受手术刺激的小白鼠脾脏产生抗体细胞数和腹腔内巨噬细胞对羊红血球的吞噬率要比未受手术刺激的小白鼠明显低。静脉注射乌司他丁5×104 U/kg， 可以防止其降低[1，2]。可见， 乌司他丁有改善免疫功能的作用， 此外， 乌司他丁还有抑制炎症介质释放和抑制肿瘤转移等作用[1]。
乌司他丁的临床研究
乌司他丁与急性胰腺炎 临床上乌司他丁最早应用于急性胰腺炎。日本在80年代中期进行的一系列有关急性胰腺炎的临床研究， 确证了该药治疗胰腺炎的安全性和有效性。一项以加贝酯为对照的多中心双盲临床试验[3]入选223例确诊急性胰腺炎或慢性胰腺炎急性发作患者， 每次给予乌司他丁25 000 U(110例)， 或每次100 mg加贝酯(113例)， 每日2次， 连续给药2周。结果显示治疗组整体改善率、有效率高于对照组， 无安全性问题。研究还表明： 乌司他丁除抗胰腺炎作用外， 还有抗休克作用， 对重症病例具有明显疗效。
, 百拇医药
目前认为乌司他丁从多方面参与急性胰腺炎的治疗过程： 对水解酶广谱和有效的抑制， 尤其是对急性胰腺炎的发生发展起关键作用的胰蛋白酶、弹性蛋白酶、磷酯酶A2的有效抑制， 与抑肽酶或加贝酯相比， 后两者虽也抑制多种酶， 但抑酶谱相对较窄， 且不能同时抑制[1，2]； 对溶酶体膜的稳定作用， 可抑制胰腺中水解酶的进一步释放； 对循环的改善作用， 可以减少并发症的发生。
乌司他丁与休克 动物试验表明： 乌司他丁有改善循环障碍与代谢异常， 抑制内源性休克因子(如心肌抑制因子)， 以及增强内源性抗休克因子作用[1]。日本40家医疗单位进行了一项多中心双盲试验， 选择心源性休克之外各种休克患者147例， 在常规治疗基础上， 加用乌司他丁(每次10万U静滴， 每日3次， 共3 d)， 或抑肽酶20万U同法治疗， 结果显示： 治疗组有效率显著优于对照组， 出血性休克与感染性休克尤著[4]， 这可能与感染性休克病理发展中内毒素等炎症介质、体液因子占重要地位， 而乌司他丁在该方面有较好的治疗作用有关。日本红十字会医疗中心[5]选取24名术中出血量超过1 000 ml且出血速度快、 收缩压降到100 mmHg以下的患者， 术中静脉滴注乌司他丁20万U， 给药30 min后， 各组的平均动脉压都超过了100 mmHg。给药4 h后， 各组血压正常化率均达100%。
, 百拇医药
在休克常规治疗基础上加用乌司他丁， 可改善休克时的循环状况， 抑制休克的恶性循环， 减少器官功能衰竭的发生， 对休克的治疗提供了有力的支持。
乌司他丁与手术 手术， 尤其是大型手术在发挥治疗作用的同时， 对机体也造成损伤， 使物质代谢亢进， 患者免疫力下降， 术后器官功能衰竭的发生率也较高。近年来， 大量临床研究表明乌司他丁可抑制术后机体的过度应激反应， 抑制蛋白分解亢进， 调整机体炎症介质和体液因子的水平， 通过改善微循环和稳定溶酶体膜对肾小球、肾小管功能起保护作用， 减少术后并发症。
粒细胞弹性蛋白酶是一种粒细胞溶酶体释放的分解胶原结缔组织的蛋白酶。该酶在术中升高， 对机体造成损伤。水岷 鸟雅子等[5]研究了乌司他丁对21例胰腺手术中粒细胞弹性蛋白酶的影响， 两组给予乌司他丁， 术前10 000 U/kg或术前及术后3 h各5 000 U/kg， 结果给药组粒细胞弹性蛋白酶水平基本正常， 而空白对照组明显上升。该研究显示手术开始前到手术后早期注射乌司他丁有预防细胞功能障碍和改善细胞能量代谢的作用。另有报道[6]， 从术前到术后给予消化系手术患者乌司他丁， 明显抑制术后粒细胞弹性蛋白酶升高和纤维连接蛋白的分解， 并认为每日30万U比10万U有更好的保护肾功能及预防急性肾功能衰竭作用。植木正明等[7]， 采用手术日及术后3 d每8 h静脉注射乌司他丁10万U的方法给予消化系手术患者， 结果给药组手术前后肾功能指标波动小， 提示乌司他丁对肾功能有保护作用。 也有人报道[8]在肾移植麻醉诱导和肾血管吻合后分别给予乌司他丁30万U， 可增加术中与术后排尿量。
, http://www.100md.com
乌司他丁在手术和休克方面的药理效应， 使其应用于体外循环具有一定理论基础。几个临床研究[9～11]都表明， 乌司他丁对维持体外循环中和术后的肾功能有保护作用， 这可能与稳定肾小管细胞溶酶体膜以及改善能量代谢有关。体外循环既是大手术， 又是一种人为的“休克”状态， 目前， 日本在体外循环中已经广泛使用乌司他丁以预防手术后器官功能衰竭(尤其是肾与肺)和再灌注损伤。
乌司他丁与恶性肿瘤 肿瘤转移与其分泌的一些蛋白酶样物质降解周围基质有密切关系， 作为蛋白酶抑制剂的乌司他丁能否抑制肿瘤的生长和转移， 引起了研究者极大兴趣。 体外研究和动物实验表明， 乌司他丁可以有效地抑制与肿瘤细胞相关的纤溶酶活性， 从而抑制肿瘤细胞的侵袭和转移[12]。 另有研究表明乌司他丁与鬼臼乙叉苷联用， 可能为抗转移治疗提供一更有前途的方法[13]。
顺铂是肿瘤化疗中一常用药物， 对许多类型肿瘤有较好的化疗效果， 但也存在较大限制， 即较大剂量使用顺铂时肾衰的发生率很高。 由于乌司他丁在手术中显示出明显的保护肾功能作用， 有人在临床研究了乌司他丁对顺铂化疗时肾功能障碍的治疗作用[14，15]。 在肺癌和妇科肿瘤患者中， 使用大剂量顺铂进行化疗， 在传统化疗基础上加用乌司他丁， 每日30万U， 使用5～7 d， 结果显示乌司他丁对肾功能有明显的保护作用， 大大减少了肾衰的发生率。
, 百拇医药
乌司他丁在其它方面的应用 乌司他丁在减轻肺损伤、 缓解ARDS病人呼衰、 治疗肺曲菌病及预防早产、 抗关节炎等方面都有基础和临床研究报道， 这些方面的应用还有待于更大规模的临床研究。
大量的临床试验结果显示乌司他丁在治疗急性胰腺炎、 辅助治疗体克、 改善手术预后尤其是减少体外循环并发症等方面有重要的作用， 加上其本身来源于人体， 安全性高， 该药在日本得到了广泛的使用。 随着该药在我国上市， 国内对乌司他丁的临床研究也将逐步深入。
王春友(广东天普生物化学制药有限公司研究所 广州 510520)
参 考 文 献
1，大西冶夫， 小雀浩司， 延原正弘. 蛋白分解酵素阻害Urinastatin(Miraolid®)の药理作用. 应用药理(日)， 1986， 31(3)：663.
, 百拇医药
2，本庄一夫， 石井兼央， 佐藤寿雄， 等. 炎に对するMR-20の临床果. 医学进展(日)， 1984， 129(1)：70.
3，山村秀夫， 玉熊正悦， 中岛光好. 各种ションクに对するMR-20の临床评价. 医学进展(日)， 1984， 129(10)：730.
4，林晃纪， 种田益造， 荒木洋二. 出血性血压低下患者に对するウソナスタチンの临床的研究. 救急医学(日)， 1988， 12(2)：187.
5，水雅子， 上田光男， 村上富裕美， 等. 脏手术时における颗粒球エラスタ——せの变动とウリナスタチンの果. 麻醉(日)， 39(8)：1028.
6，添田耕司， 小野田昌一， 田火田阳一朗， 等. 消化器外科术後症例に对するゥリナスタチンの使用经验. 医学と药学(日)， 1988， 19(1)：189.
, 百拇医药
7，植木正明， 横野谕， 田家谕， 等. 肝硬变合肝切除後の肾机能に对するミラクリンド®の效果. 麻醉(日)， 1997， 46：251.
8，Ikeda T, Ikeda K. Ohmi A, et al. The influence of Ulinastatin on renal function during anesthesia for renal transplantation. Masui, 1994, 43(4):516.
9，Hiyama A, Takeda J, Kotake Y, et al. A human urinary protease inhibitor(ulinastatin) inhibits neutriphil extracellular release of elastase during cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vase Anesth, 1997, 11(5):580.
, http://www.100md.com
10，植木正明， 横野谕， 野萱纯子， 等. ウリナスタチンによる体外循环後の肾机能に及ほす果. 麻醉(日)， 1995， 44(5)：692.
11，大岛永久，山田崇之， 中原秀树， 等. 开心术にすける肾机能， 末梢循环に对する Ulinastatin の果. 胸部外科(日)， 1990， 43(5)：357.
12，Kobayashi H, Shinohara H, Fujie M, et al. Inhibition of metastasis of Lewis lung carcinoma by urinary trypsin inhibitor in experimental and spontaneous metastasis models. Int J Cancer, 1995, 63(3):455.
13，Kobayashi H, Shinohara H, Gotoh J, et al. Anti-metastasis therapy by urinary tyrpsin inhibitor in combination with an anti-cancer agent. Br J Cancer, 1995, 72(5):1131.
14，落合和德， 池田正典， 小林浩， 等. 妇人科领域における Cisplatin肾障害に对するMR-20の第Ⅲ相临床试验. 癌と化学疗法(日)， 1998， 25(5)：713.
15，西川秀树， 中林武仁， 中井祐之， 等. Cisplatin肾障害に对するUlinastatinの第Ⅲ相临床试验， 癌と化学疗法(日)， 1998， 25(1)：97.
(1999-09-27收稿 2000-02-10修回), http://www.100md.com
单位：王地(广东天普生物化学制药有限公司研究所 广州 510520)；伍薇(广东天普生物化学制药有限公司研究所 广州 510520)
关键词：
内科急危重症杂志000122 王春友 审校
乌司他丁(Ulinastatin)是一种存在于人尿中的胰蛋白酶抑制剂(UTI)。80年代初， 日本对其结构、生化特性、提纯、临床应用等方面进行了深入研究， 并于1985年作为药品上市。在临床应用过程中， 乌司他丁显示了对胰腺炎、急性循环障碍等疾病良好的治疗效果。目前已有国产注射用乌司他丁投放市场。本文对乌司他丁的药理效应及临床应用作一简要综述。
乌司他丁的生化性质与药效学作用
, 百拇医药 生化性质 乌司他丁是从人尿中提取精制而成的糖蛋白， 分子量约为67 000 D， 由143个氨基酸组成， N末端为丙氨酸， C末端为亮氨酸， 第10位的丝氨酸和第45位的天冬酰胺上有糖链。乌司他丁分子由两个Kunitz型区域组成其基本骨架， 属自然界广泛存在的Kunitz型蛋白酶抑制剂[1]。研究表明： 乌司他丁分子中存在多种酶的结合位点， 能同时独立抑制多种酶的活性， 如胰蛋白酶、糜蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶、弹性蛋白酶和羧基肽酶等[1]。去掉糖链， 仍保持对胰蛋白酶的抑制活性。另一特性是乌司他丁降解形成的低分子产物仍对酶有高效抑制作用， 且抑制能力更强[1，2]。
药效学作用 乌司他丁是一种广谱的水解酶抑制剂， 可有效抑制多种蛋白酶、糖苷酶、脂水解酶， 这些酶在体内主要存在于溶酶体中。动物试验表明[1]， 乌司他丁对由于溶酶体酶外逸所导致的疾病如胰腺炎与休克有明显的疗效，可显著延长胰蛋白酶或磷脂酶引起的实验性胰腺炎的犬或鼠的寿命。它还具有稳定溶酶体膜的功能， 从而抑制溶酶体酶的释放。静脉注射乌司他丁， 可抑制出血性休克大鼠的肝溶酶体膜破坏和形成空泡[1]。
, 百拇医药
在急性循环障碍中， 由于组织缺氧而释放的溶酶体酶和胰蛋白酶与胰腺中的蛋白质作用， 产生抑制心脏输出功能的心肌抑制因子。由于乌司他丁有稳定溶酶体膜、抗胰蛋白酶作用的功能， 因此能抑制心肌抑制因子的产生， 动物试验也证明了这一点[1]。乌司他丁能改善休克时的循环障碍， 对抑制休克发展， 阻断休克的恶性循环有重要作用。
受手术刺激的小白鼠脾脏产生抗体细胞数和腹腔内巨噬细胞对羊红血球的吞噬率要比未受手术刺激的小白鼠明显低。静脉注射乌司他丁5×104 U/kg， 可以防止其降低[1，2]。可见， 乌司他丁有改善免疫功能的作用， 此外， 乌司他丁还有抑制炎症介质释放和抑制肿瘤转移等作用[1]。
乌司他丁的临床研究
乌司他丁与急性胰腺炎 临床上乌司他丁最早应用于急性胰腺炎。日本在80年代中期进行的一系列有关急性胰腺炎的临床研究， 确证了该药治疗胰腺炎的安全性和有效性。一项以加贝酯为对照的多中心双盲临床试验[3]入选223例确诊急性胰腺炎或慢性胰腺炎急性发作患者， 每次给予乌司他丁25 000 U(110例)， 或每次100 mg加贝酯(113例)， 每日2次， 连续给药2周。结果显示治疗组整体改善率、有效率高于对照组， 无安全性问题。研究还表明： 乌司他丁除抗胰腺炎作用外， 还有抗休克作用， 对重症病例具有明显疗效。
, 百拇医药
目前认为乌司他丁从多方面参与急性胰腺炎的治疗过程： 对水解酶广谱和有效的抑制， 尤其是对急性胰腺炎的发生发展起关键作用的胰蛋白酶、弹性蛋白酶、磷酯酶A2的有效抑制， 与抑肽酶或加贝酯相比， 后两者虽也抑制多种酶， 但抑酶谱相对较窄， 且不能同时抑制[1，2]； 对溶酶体膜的稳定作用， 可抑制胰腺中水解酶的进一步释放； 对循环的改善作用， 可以减少并发症的发生。
乌司他丁与休克 动物试验表明： 乌司他丁有改善循环障碍与代谢异常， 抑制内源性休克因子(如心肌抑制因子)， 以及增强内源性抗休克因子作用[1]。日本40家医疗单位进行了一项多中心双盲试验， 选择心源性休克之外各种休克患者147例， 在常规治疗基础上， 加用乌司他丁(每次10万U静滴， 每日3次， 共3 d)， 或抑肽酶20万U同法治疗， 结果显示： 治疗组有效率显著优于对照组， 出血性休克与感染性休克尤著[4]， 这可能与感染性休克病理发展中内毒素等炎症介质、体液因子占重要地位， 而乌司他丁在该方面有较好的治疗作用有关。日本红十字会医疗中心[5]选取24名术中出血量超过1 000 ml且出血速度快、 收缩压降到100 mmHg以下的患者， 术中静脉滴注乌司他丁20万U， 给药30 min后， 各组的平均动脉压都超过了100 mmHg。给药4 h后， 各组血压正常化率均达100%。
, 百拇医药
在休克常规治疗基础上加用乌司他丁， 可改善休克时的循环状况， 抑制休克的恶性循环， 减少器官功能衰竭的发生， 对休克的治疗提供了有力的支持。
乌司他丁与手术 手术， 尤其是大型手术在发挥治疗作用的同时， 对机体也造成损伤， 使物质代谢亢进， 患者免疫力下降， 术后器官功能衰竭的发生率也较高。近年来， 大量临床研究表明乌司他丁可抑制术后机体的过度应激反应， 抑制蛋白分解亢进， 调整机体炎症介质和体液因子的水平， 通过改善微循环和稳定溶酶体膜对肾小球、肾小管功能起保护作用， 减少术后并发症。
粒细胞弹性蛋白酶是一种粒细胞溶酶体释放的分解胶原结缔组织的蛋白酶。该酶在术中升高， 对机体造成损伤。水岷 鸟雅子等[5]研究了乌司他丁对21例胰腺手术中粒细胞弹性蛋白酶的影响， 两组给予乌司他丁， 术前10 000 U/kg或术前及术后3 h各5 000 U/kg， 结果给药组粒细胞弹性蛋白酶水平基本正常， 而空白对照组明显上升。该研究显示手术开始前到手术后早期注射乌司他丁有预防细胞功能障碍和改善细胞能量代谢的作用。另有报道[6]， 从术前到术后给予消化系手术患者乌司他丁， 明显抑制术后粒细胞弹性蛋白酶升高和纤维连接蛋白的分解， 并认为每日30万U比10万U有更好的保护肾功能及预防急性肾功能衰竭作用。植木正明等[7]， 采用手术日及术后3 d每8 h静脉注射乌司他丁10万U的方法给予消化系手术患者， 结果给药组手术前后肾功能指标波动小， 提示乌司他丁对肾功能有保护作用。 也有人报道[8]在肾移植麻醉诱导和肾血管吻合后分别给予乌司他丁30万U， 可增加术中与术后排尿量。
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乌司他丁在手术和休克方面的药理效应， 使其应用于体外循环具有一定理论基础。几个临床研究[9～11]都表明， 乌司他丁对维持体外循环中和术后的肾功能有保护作用， 这可能与稳定肾小管细胞溶酶体膜以及改善能量代谢有关。体外循环既是大手术， 又是一种人为的“休克”状态， 目前， 日本在体外循环中已经广泛使用乌司他丁以预防手术后器官功能衰竭(尤其是肾与肺)和再灌注损伤。
乌司他丁与恶性肿瘤 肿瘤转移与其分泌的一些蛋白酶样物质降解周围基质有密切关系， 作为蛋白酶抑制剂的乌司他丁能否抑制肿瘤的生长和转移， 引起了研究者极大兴趣。 体外研究和动物实验表明， 乌司他丁可以有效地抑制与肿瘤细胞相关的纤溶酶活性， 从而抑制肿瘤细胞的侵袭和转移[12]。 另有研究表明乌司他丁与鬼臼乙叉苷联用， 可能为抗转移治疗提供一更有前途的方法[13]。
顺铂是肿瘤化疗中一常用药物， 对许多类型肿瘤有较好的化疗效果， 但也存在较大限制， 即较大剂量使用顺铂时肾衰的发生率很高。 由于乌司他丁在手术中显示出明显的保护肾功能作用， 有人在临床研究了乌司他丁对顺铂化疗时肾功能障碍的治疗作用[14，15]。 在肺癌和妇科肿瘤患者中， 使用大剂量顺铂进行化疗， 在传统化疗基础上加用乌司他丁， 每日30万U， 使用5～7 d， 结果显示乌司他丁对肾功能有明显的保护作用， 大大减少了肾衰的发生率。
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乌司他丁在其它方面的应用 乌司他丁在减轻肺损伤、 缓解ARDS病人呼衰、 治疗肺曲菌病及预防早产、 抗关节炎等方面都有基础和临床研究报道， 这些方面的应用还有待于更大规模的临床研究。
大量的临床试验结果显示乌司他丁在治疗急性胰腺炎、 辅助治疗体克、 改善手术预后尤其是减少体外循环并发症等方面有重要的作用， 加上其本身来源于人体， 安全性高， 该药在日本得到了广泛的使用。 随着该药在我国上市， 国内对乌司他丁的临床研究也将逐步深入。
王春友(广东天普生物化学制药有限公司研究所 广州 510520)
参 考 文 献
1，大西冶夫， 小雀浩司， 延原正弘. 蛋白分解酵素阻害Urinastatin(Miraolid®)の药理作用. 应用药理(日)， 1986， 31(3)：663.
, 百拇医药
2，本庄一夫， 石井兼央， 佐藤寿雄， 等. 炎に对するMR-20の临床果. 医学进展(日)， 1984， 129(1)：70.
3，山村秀夫， 玉熊正悦， 中岛光好. 各种ションクに对するMR-20の临床评价. 医学进展(日)， 1984， 129(10)：730.
4，林晃纪， 种田益造， 荒木洋二. 出血性血压低下患者に对するウソナスタチンの临床的研究. 救急医学(日)， 1988， 12(2)：187.
5，水雅子， 上田光男， 村上富裕美， 等. 脏手术时における颗粒球エラスタ——せの变动とウリナスタチンの果. 麻醉(日)， 39(8)：1028.
6，添田耕司， 小野田昌一， 田火田阳一朗， 等. 消化器外科术後症例に对するゥリナスタチンの使用经验. 医学と药学(日)， 1988， 19(1)：189.
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7，植木正明， 横野谕， 田家谕， 等. 肝硬变合肝切除後の肾机能に对するミラクリンド®の效果. 麻醉(日)， 1997， 46：251.
8，Ikeda T, Ikeda K. Ohmi A, et al. The influence of Ulinastatin on renal function during anesthesia for renal transplantation. Masui, 1994, 43(4):516.
9，Hiyama A, Takeda J, Kotake Y, et al. A human urinary protease inhibitor(ulinastatin) inhibits neutriphil extracellular release of elastase during cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vase Anesth, 1997, 11(5):580.
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10，植木正明， 横野谕， 野萱纯子， 等. ウリナスタチンによる体外循环後の肾机能に及ほす果. 麻醉(日)， 1995， 44(5)：692.
11，大岛永久，山田崇之， 中原秀树， 等. 开心术にすける肾机能， 末梢循环に对する Ulinastatin の果. 胸部外科(日)， 1990， 43(5)：357.
12，Kobayashi H, Shinohara H, Fujie M, et al. Inhibition of metastasis of Lewis lung carcinoma by urinary trypsin inhibitor in experimental and spontaneous metastasis models. Int J Cancer, 1995, 63(3):455.
13，Kobayashi H, Shinohara H, Gotoh J, et al. Anti-metastasis therapy by urinary tyrpsin inhibitor in combination with an anti-cancer agent. Br J Cancer, 1995, 72(5):1131.
14，落合和德， 池田正典， 小林浩， 等. 妇人科领域における Cisplatin肾障害に对するMR-20の第Ⅲ相临床试验. 癌と化学疗法(日)， 1998， 25(5)：713.
15，西川秀树， 中林武仁， 中井祐之， 等. Cisplatin肾障害に对するUlinastatinの第Ⅲ相临床试验， 癌と化学疗法(日)， 1998， 25(1)：97.
(1999-09-27收稿 2000-02-10修回), http://www.100md.com